1  巴西農(nóng)藥登記法規(guī)體系　

在巴西,法案(Laws)通過(guò)各種法令(Decree)來(lái)管理,而法令必須規(guī)定相應(yīng)獨(dú)立的條例(Ordinances)。巴西農(nóng)藥聯(lián)邦登記由3個(gè)部門(mén)負(fù)責(zé),分別是衛(wèi)生部(ANVISA)、環(huán)保部(IBAMA)和農(nóng)業(yè)部(MAPA)。一般而言,原藥只需要在巴西聯(lián)邦層面進(jìn)行登記,原藥產(chǎn)品只需通過(guò)登記部門(mén)評(píng)審(對(duì)相同原藥登記而言,又分為phase I,phase II以及phase III 3個(gè)階段登記；如果在phase I第一階段登記通過(guò)之后,那么就不會(huì)進(jìn)入由ANVISA主導(dǎo)的毒理審批階段,第一階段審批后MAPA會(huì)直接發(fā)證)。而制劑在巴西聯(lián)邦層面完成登記之后,還需要在計(jì)劃銷(xiāo)售的州進(jìn)行登記,各州的登記流程、費(fèi)用、資料要求會(huì)有區(qū)別,所需時(shí)間也不一樣。

2  巴西制劑登記資料要求　

在巴西化學(xué)農(nóng)藥制劑登記中,一般將制劑分為兩類(lèi),一類(lèi)是PF(formulation product),這類(lèi)特指新有效成分所對(duì)應(yīng)的制劑產(chǎn)品；另一類(lèi)是PF/PTE(formulation product/based on equivalent technical product),這類(lèi)特指基于相同原藥基礎(chǔ)之上的制劑產(chǎn)品。對(duì)于大多數(shù)農(nóng)化公司而言,一般在巴西提到制劑產(chǎn)品,都是指PF/PTE,即基于相同原藥基礎(chǔ)之上的制劑產(chǎn)品,包括相同制劑產(chǎn)品(me-too genericformulation product),或者差異化制劑產(chǎn)品(differentiated formulation product)。表1中簡(jiǎn)單介紹了傳統(tǒng)化學(xué)農(nóng)藥制劑登記的資料要求。

表 1  巴西制劑登記的資料要求簡(jiǎn)表

3  巴西PF/PTE制劑產(chǎn)品登記資料要求　

下面重點(diǎn)介紹PF/PTE制劑產(chǎn)品登記所需的資料,相信這對(duì)多數(shù)農(nóng)化公司而言更具有實(shí)操意義。如果申請(qǐng)者打算申請(qǐng)的制劑產(chǎn)品和已經(jīng)登記成功的制劑產(chǎn)品(reference formulated products)有效成分、含量、劑型、作物及靶標(biāo)、施用方法、施用劑量都完全一樣,那么一般稱之為相同制劑產(chǎn)品。對(duì)于這種產(chǎn)品,一般可以減免藥效和殘留試驗(yàn)。但仍需要常規(guī)的理化、毒性、遺傳毒理和環(huán)境毒理報(bào)告,而且審核機(jī)構(gòu)會(huì)將申請(qǐng)者提交的毒性和環(huán)境毒性數(shù)據(jù)的毒性分級(jí)與參比制劑的毒性分級(jí)進(jìn)行比對(duì)。一般而言,新申請(qǐng)產(chǎn)品的毒性分級(jí)系數(shù)不能高于參考制劑的毒性。

4  田間藥效的要求　

如果申請(qǐng)者打算申請(qǐng)的是差異化的制劑產(chǎn)品,比如新混配、含量或者劑型不一致,或者標(biāo)簽中的作物及靶標(biāo)或者施用劑量不一致,那么按照法規(guī),申請(qǐng)者需要在巴西當(dāng)?shù)匕才潘幮Ш蜌埩粼囼?yàn)。總體來(lái)說(shuō),巴西的田間藥效資料部分是由農(nóng)業(yè)部MAPA完成審核,而殘留部分主要是由衛(wèi)生部ANVISA完成審核。在巴西進(jìn)行藥效試驗(yàn)主要依據(jù)法規(guī)是巴西農(nóng)業(yè)部MAPA于2009年頒布的IN SDA 36號(hào)文件、2011年的IN SDA 42號(hào)文件及2016年IN SDA的15號(hào)文件進(jìn)行了修正補(bǔ)充。在以上法規(guī)中,MAPA分別對(duì)實(shí)驗(yàn)室的操作規(guī)范、藥效試驗(yàn)的操作規(guī)范,以及藥效報(bào)告格式和內(nèi)容等方面進(jìn)行了相應(yīng)的規(guī)定。藥效試驗(yàn)需要由巴西農(nóng)業(yè)部MAPA許可的當(dāng)?shù)匮芯繂挝贿M(jìn)行。另外,藥效研究單位需要向主管機(jī)構(gòu)提交月度報(bào)告,月度報(bào)告的格式和內(nèi)容也需符合規(guī)定(便于主管機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)對(duì)這些實(shí)驗(yàn)室的有效監(jiān)管,以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠)。當(dāng)然,對(duì)于在2010年2月27日之前已經(jīng)完成的藥效、殘留試驗(yàn),如果在試驗(yàn)開(kāi)展之前獲得了農(nóng)業(yè)部的藥效許可,那么該藥效報(bào)告也可以用于登記目的。

藥效試驗(yàn)的安排方面,需要注意以下幾點(diǎn)：① 藥效進(jìn)行的地點(diǎn)需要安排在該作物有代表性的地區(qū)；② 病蟲(chóng)草害的發(fā)生壓力要足夠大,以判斷供試農(nóng)藥的生物學(xué)有效性；③ 藥效報(bào)告中需要帶有該產(chǎn)品的RET證明(Registro Especial Temporário),該證明也是產(chǎn)品在獲得巴西正式登記之前樣品進(jìn)入巴西進(jìn)行試驗(yàn)所需要的文件；④ 藥效報(bào)告中,需要包括一份關(guān)于藥效推薦技術(shù)報(bào)告(technical report),在該技術(shù)報(bào)告中,應(yīng)該至少包括推薦的作物和靶標(biāo)以及推薦劑量、使用間隔期、安全間隔期、是否出現(xiàn)藥害等方面；⑤ 對(duì)于新有效成分、新使用范圍或者新混劑等產(chǎn)品,農(nóng)業(yè)部要求進(jìn)行三地一季的藥效；⑥ 對(duì)于新劑型、新施用方式、新使用劑量等制劑產(chǎn)品,一般要求進(jìn)行一地一季的藥效試驗(yàn)；⑦ 在藥效試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面,除了要滿足對(duì)小區(qū)面積、天氣、隔離措施等常規(guī)要求外,對(duì)于殺蟲(chóng)劑和殺菌劑而言,巴西農(nóng)業(yè)部要求在每個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行的藥效試驗(yàn)要有6組處理,每個(gè)處理4個(gè)重復(fù)。6組處理包括供試樣品的4個(gè)梯度濃度、對(duì)照藥劑以及空白對(duì)照；⑧ 對(duì)于除草劑而言,巴西農(nóng)業(yè)部要求藥效試驗(yàn)要設(shè)7組處理,每個(gè)處理4個(gè)重復(fù),7組處理包括供試樣品的4個(gè)濃度、對(duì)照藥劑以及2組空白對(duì)照(人工拔草和不拔草)。⑨ 從藥效要求來(lái)看,巴西和全球多數(shù)登記體系相對(duì)規(guī)范的國(guó)家一樣,能比較全面、科學(xué)地評(píng)估候選產(chǎn)品的生物有效性。比如中國(guó)《農(nóng)藥登記田間藥效試驗(yàn)區(qū)域指南》也較明確地闡述了根據(jù)作物和靶標(biāo)來(lái)選擇藥效試驗(yàn)地點(diǎn),以及試驗(yàn)處理數(shù)量。

5  殘留試驗(yàn)的要求　　

殘留試驗(yàn)數(shù)據(jù)是制定農(nóng)藥最大殘留限量(MRL)的基本依據(jù)之一,其他2個(gè)基本依據(jù)是毒理學(xué)數(shù)據(jù)和膳食攝入數(shù)據(jù)。毒理學(xué)數(shù)據(jù)是進(jìn)行危害認(rèn)定和危害特征描述,膳食攝入數(shù)據(jù)是進(jìn)行膳食暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的依據(jù)。在巴西制劑登記中,殘留試驗(yàn)數(shù)據(jù)由巴西衛(wèi)生部ANVISA完成審核,該部門(mén)也負(fù)責(zé)制定各有效成分的最高殘留限量和安全間隔期。巴西法規(guī)要求農(nóng)藥登記資料必須要包括安全間隔期,但是部分產(chǎn)品除外,如種子處理、定植前用藥、苗前用藥等產(chǎn)品。與已取得巴西農(nóng)藥登記的農(nóng)藥組成成分、含量、劑型、使用范圍和使用方法完全相同的農(nóng)藥,免予殘留試驗(yàn)。如果使用劑量跟參比制劑產(chǎn)品一致或者更低,那么也可以減免殘留數(shù)據(jù)要求。需要注意的是,需要參比制劑產(chǎn)品的殘留報(bào)告數(shù)據(jù)是依據(jù)RDC No.216的法規(guī)取得的,或者參比制劑產(chǎn)品的殘留報(bào)告是在GLP的體系下完成的,否則需要補(bǔ)充殘留試驗(yàn)報(bào)告。某些情況下,首家制劑產(chǎn)品若需要補(bǔ)充殘留試驗(yàn),可以和幾家公司共同分?jǐn)偒@得殘留數(shù)據(jù)的費(fèi)用。巴西衛(wèi)生部規(guī)定,殘留試驗(yàn)必須在巴西境內(nèi)完成,通常是與藥效試驗(yàn)一起安排。殘留試驗(yàn)要根據(jù)巴西衛(wèi)生部ANVISA在2012年發(fā)布的RDC No.4決議進(jìn)行。該決議文件闡述了對(duì)殘留試驗(yàn)的要求,涉及殘留試驗(yàn)準(zhǔn)則,明確不同作物農(nóng)藥殘留田間試驗(yàn)的點(diǎn)數(shù)和分布、殘留分析樣本的采樣方法等問(wèn)題。殘留試驗(yàn)的安排需要注意以下方面：① 巴西衛(wèi)生部ANVISA對(duì)每一個(gè)已經(jīng)在巴西登記的有效成分建立了自己的MRL最大殘留限量以及PHI安全間隔期。② 待測(cè)殘留物應(yīng)該包括有效成分本身、以及根據(jù)植物中農(nóng)藥代謝試驗(yàn)推薦或者已經(jīng)確定的殘留物(用于膳食攝入評(píng)估)。③ 殘留降解試驗(yàn)應(yīng)該至少包括3個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn),并且選擇的采樣時(shí)間點(diǎn)需要包括該作物的PHI數(shù)據(jù)。④ 一般而言,用于殘留試驗(yàn)的田間施用量應(yīng)該是推薦的最大藥效施用量。⑤ 如果推薦使用方法包括額外添加助劑,則要在試驗(yàn)時(shí)加助劑施藥。⑥ 在田間樣品采集方面,法規(guī)有詳細(xì)的規(guī)定,比如在采集處理小區(qū)田間樣品時(shí),應(yīng)同時(shí)采集對(duì)照小區(qū)樣品。法規(guī)也專門(mén)規(guī)定了不同作物的采樣部位、采樣方法和采樣量。比如在油料作物大豆中的殘留試驗(yàn),法規(guī)要求要收集不少于12個(gè)點(diǎn)的大豆,不能取邊界的樣品,必須手動(dòng)或借助加熱器將種子與豆莢分離；進(jìn)行殘留分析的樣品要不少于1 kg；而且要求包括青豆(帶莢)和成熟的籽粒樣品。⑦ 所用的殘留檢測(cè)方法應(yīng)該能夠?qū)Υ_定的待測(cè)殘留物進(jìn)行定量檢測(cè),優(yōu)先選擇已發(fā)布施行的農(nóng)藥殘留檢測(cè)方法；殘留試驗(yàn)報(bào)告需要包括方法驗(yàn)證過(guò)程。

6  結(jié)語(yǔ)

就境外制劑登記而言,巴西是農(nóng)藥制劑登記要求相對(duì)較多的國(guó)家,其對(duì)制劑登記數(shù)據(jù)要求多,官方評(píng)審時(shí)間長(zhǎng)。而對(duì)于登記數(shù)據(jù)的要求,巴西政府都有對(duì)應(yīng)的法規(guī)條例進(jìn)行說(shuō)明。農(nóng)化企業(yè)打算進(jìn)入巴西市場(chǎng),可以結(jié)合這些登記條例合理規(guī)劃本企業(yè)的產(chǎn)品登記項(xiàng)目。本質(zhì)上看,理化、毒理、藥效、殘留等資料評(píng)審都是從不同方面對(duì)候選農(nóng)藥進(jìn)行評(píng)估的必要步驟。在登記項(xiàng)目正式實(shí)施之前,能夠?qū)Υ蛩愕怯浀漠a(chǎn)品進(jìn)行全方位的可行性分析,確定產(chǎn)品的登記策略,進(jìn)行數(shù)據(jù)缺口分析,并確定產(chǎn)品的登記定位,并與實(shí)驗(yàn)室簽訂相應(yīng)的數(shù)據(jù)生成計(jì)劃,這些才是登記項(xiàng)目能夠順利進(jìn)行的有力保障。