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新煙堿類殺蟲劑的研發(fā)歷程

       新煙堿類殺蟲劑的研究歷史最早可追溯到19世紀20年代,人們從煙草中提取出天然煙堿并確定其結構,將其應用于果樹及蔬菜害蟲防治,但因其選擇性差和對水生、哺乳動物存在高毒性阻礙了其進一步發(fā)展。1974年,殼牌公司篩選出一系列硝基亞甲基雜環(huán)化合物,并挑選出其中活性最高的硝蟲噻嗪(nithiazine,SKI-71),這也標志著煙堿類殺蟲劑的誕生。1984年,拜耳公司以nithiazine為先導,衍生出氯吡啶硝基亞甲基化合物(NTN32692),雖然較大程度提高了殺蟲活性,但光穩(wěn)定性不好。在此基礎上,通過碳氮雙鍵(C=N)替代碳碳雙鍵(C=C),研究開發(fā)出第1個新煙堿類殺蟲劑產(chǎn)品吡蟲啉(imidacloprid),兼顧活性同時改善穩(wěn)定性,研發(fā)過程見圖1。拜耳公司于1985年獲得吡蟲啉專利,并于1991年將其首次推出上市,標志第1個商品化新煙堿類殺蟲劑問世。

圖1  吡蟲啉的研發(fā)過程

新煙堿類殺蟲劑的結構與藥效基團

       繼吡蟲啉成功研發(fā)應用之后,國內(nèi)外科研機構與農(nóng)藥公司對新煙堿類殺蟲劑的合成、結構和生物活性等各方面進行了系統(tǒng)研究,新煙堿類殺蟲劑的化學結構由4部分組成(圖2)。

圖2  新煙堿類殺蟲劑化學結構特征

       (1)雜環(huán)(Het)：多為五元及六元雜環(huán),主要有吡啶、噻唑、四氫呋喃、苯環(huán)和嘧啶等。其中,氯吡啶、氯噻唑和四氫呋喃環(huán)活性最高。活性大小為：6-氯吡啶-3-基＞2-氯噻唑-5-基＞四氫呋喃-3-基。

       (2)橋鍵：通常由烷基鏈組成。研究表明烷基鏈的長度影響活性大小,2個雜環(huán)之間只有1個亞甲基相連時活性最高；2個雜環(huán)直接相連或中間由2個亞甲基相連時活性較低。此外,將雜原子(N、O等原子)作為橋鏈的新煙堿化合物也具有較高活性。

       (3)功能基團：也稱藥效基團,此處主要為吸電子基團。它作為藥效基團［-N-C(E)=X-Y］的重要組成部分對化合物的殺蟲活性有較大影響。一般來說,藥效基團為硝基烯胺(硝基亞甲基)、硝基胍或硝基脒殺蟲活性最高。此外,藥效基團還會影響分子的光穩(wěn)定性、土壤降解及生物代謝毒性等。傳統(tǒng)新煙堿類殺蟲劑中通常含有硝基(-C=CH-NO₂、-C=N-NO₂)或氰基(C=N-CN)結構,近年開發(fā)的新煙堿類殺蟲劑具有不同藥效基團,如亞砜亞胺結構殺蟲劑-氟啶蟲胺腈、丁烯酸內(nèi)酯結構殺蟲劑-氟吡呋喃酮以及介離子殺蟲劑-三氟苯嘧啶等。

       (4)氫化雜環(huán)/胍/脒部分：此部分為正電子中心,一般形成含N、含N和S的雜環(huán)結構以及含N的開環(huán)結構等。其中R¹和R²多為1個或多個碳的脂肪鏈或環(huán)狀鏈,以五元環(huán)或六元環(huán)活性最高。同時,開環(huán)結構的啶蟲脒與烯啶蟲胺具有較高的活性,可見化合物的活性往往受到其結構上取代基的影響。

       隨著對吡蟲啉的深入研究,通過分子結構基團交換與生物活性的探索改進,近20年來研發(fā)出其他13種商品化的新煙堿殺蟲劑(表1),極大豐富了農(nóng)藥市場的需求。新煙堿類殺蟲劑也基于環(huán)境友好等需求得到進一步完善發(fā)展。

表1  商品化的新煙堿殺蟲劑 

新煙堿類殺蟲劑的分類

       基于不同分類標準,新煙堿類殺蟲劑分類不同,如根據(jù)雜環(huán)(Het)可分為氯代吡啶、氯代噻唑及其他雜環(huán)衍生物三類。其中氯代吡啶類包括吡蟲啉、烯啶蟲胺、噻蟲啉和啶蟲脒。氯代噻唑類則用氯代噻唑基團取代了吡啶基團,包括噻蟲嗪和噻蟲胺等。其他雜環(huán)衍生物類的代表,如呋蟲胺,其結構特征由四氫呋喃基團代替了吡啶基團。

       隨著新煙堿類殺蟲劑的進一步研究與發(fā)展,也逐漸出現(xiàn)一些不同結構特征的種類。其中氟啶蟲胺腈、氟吡呋喃酮和三氟苯嘧啶就因其結構特異性而與其他新煙堿殺蟲劑不同而區(qū)分開來,也因此被殺蟲劑抗性行動委員會(IRAC)分別歸類于4C、4D和4E等3個不同類別組。氟啶蟲胺腈屬于亞砜亞胺類殺蟲劑；氟吡呋喃酮屬于丁烯酸內(nèi)酯類殺蟲劑；三氟苯嘧啶歸屬于介離子類殺蟲劑等。

新煙堿類殺蟲劑的作用機制

       與脊椎動物一樣,昆蟲中的乙酰膽堿受體被分為2個不同的類別：煙堿型乙酰膽堿(nAchRs)和毒蕈堿型乙酰膽堿(mAchRs),兩者作用于乙酰膽堿激活2種不同的細胞表面受體,描述乙酰膽堿的不同生理作用。nAchRs是配體門控離子通道超家族的成員,主要分布在神經(jīng)節(jié)與神經(jīng)骨骼肌連接處；而mAchRs則是G蛋白偶聯(lián)受體,大多分布于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng),是調節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要靶器官。研究發(fā)現(xiàn),新煙堿類殺蟲劑對蚜蟲、粉虱和飛虱以及一些鞘翅目害蟲表現(xiàn)出很強的殺蟲活性主要與nAchRs的激活有關。

       大多數(shù)新煙堿類殺蟲劑是昆蟲nAchRs有效選擇性的激動劑,與以往的殺蟲劑作用機制不同,在昆蟲中,nAChRs廣泛且主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膜區(qū)域。它不僅負責快速神經(jīng)傳遞,而且也是殺蟲劑作用的重要靶點。新煙堿殺蟲劑作為受體激動劑通過與乙酰膽堿結合從而刺激神經(jīng)遞質。乙堿膽堿(ACh)突觸的神經(jīng)傳遞分2步進行：首先,ACh通過胞吐從突觸前膜釋放,與位于nAChR離子復合通道體胞外區(qū)的結合位點相互作用；其次,受體分子發(fā)生構象變化導致離子通道開放,促進細胞外鈉離子(Na⁺)的內(nèi)流和細胞內(nèi)(K^-)的外流,使細胞膜內(nèi)外電位的平衡狀態(tài)發(fā)生變化,從而導致害蟲神經(jīng)麻痹而死亡(圖3)。吡蟲啉是由煙堿與硝基亞甲基雜環(huán)結構組成,昆蟲與哺乳動物的乙酰膽堿受體的亞基特性與結構差異是新煙堿殺蟲劑擁有高選擇性的重要原因。事實上,對于新煙堿類殺蟲劑的不同品種,其作用機制不完全相同,如環(huán)氧蟲啶。電生理和同位素標記物取代實驗表明,環(huán)氧蟲啶與煙堿乙酰膽堿受體具有高親和力,同時能夠抑制激動劑乙酰膽堿反應,表明環(huán)氧蟲啶可能是nAChRs的拮抗劑。它與煙堿乙酰膽堿受體激動劑的作用機理不同,因而不容易與吡蟲啉等其他新煙堿類殺蟲劑產(chǎn)生交互抗性。除此以外,戊吡蟲胍的作用機制也兼具新煙堿類與鈉離子通道抑制劑2種殺蟲活性特點。

圖3  煙堿乙酰膽堿受體作用機理