物化性質(zhì)

氟唑菌酰胺，ISO農(nóng)藥通用名：Fluxapyroxad，化學(xué)名：3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -N-(3',4',5'-三氟[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，CAS：907204-31-3。原藥為白色至米色固體，無(wú)味；熔點(diǎn)：156.8℃；相對(duì)密度（20℃）：1.42 g/mL；約在230℃分解；蒸氣壓（推算）：2.7×10-9 Pa（20℃），8.1×10-9 Pa（25℃）；亨利常數(shù)：3.028×10-7 Pa·m3·mol-1。溶解度（20℃）：水中3.88 mg/L（pH 5.84）、3.78 mg/L（pH 4.01）、3.44 mg/L（pH 7.00）、3.84 mg/L（pH 9.00）；有機(jī)溶劑中（g/L，20℃）：丙酮＞250，乙腈167.6±0.2，二氯甲烷146.1±0.3，乙酸乙酯123.3±0.2，甲醇53.4±0.0，甲苯20.0±0.0，正辛醇4.69±0.1，正庚烷0.106±0.001。正辛醇/水分配系數(shù)（20℃）：KowlogP為3.08（去離子水）、3.09（pH 4）、3.13（pH 7）、3.09（pH 9），平均KowlogP為3.10±0.02。在黑暗和無(wú)菌條件下，在pH 4、5、7、9水溶液中穩(wěn)定；對(duì)光照穩(wěn)定。

作用機(jī)理和應(yīng)用

氟唑菌酰胺通過(guò)作用于細(xì)菌體內(nèi)連接氧化磷酸化與電子傳遞的樞紐之一---琥珀酸脫氫酶（Succinate dehydrogenase，SDH），導(dǎo)致三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle）障礙，阻礙其能量的代謝，進(jìn)而抑制病原菌的生長(zhǎng)，導(dǎo)致其死亡，從而達(dá)到防治病害的目的。對(duì)多種真菌病害有很好的長(zhǎng)殘效活性，可有效防治谷物、大豆、玉米、油菜、果樹、蔬菜、甜菜、花生、棉花、草坪和特種作物等的主要病害。該產(chǎn)品通過(guò)葉面和種子處理來(lái)防治一系列真菌病害，如谷物、大豆、果樹和蔬菜上由殼針孢菌（Septoria）、灰葡萄孢菌（Botrytis）、白粉菌（Erysiphe）、尾孢菌（Cercospora）、柄銹菌（Puccinia）、絲核菌（Rhizoctonia）、核腔菌（Pyrenophora spp.）等引起的病害。    

專利和國(guó)內(nèi)登記情況

2006年，巴斯夫公司申請(qǐng)了關(guān)于氟唑菌酰胺的化合物專利，包括PCT、歐洲專利、美國(guó)專利、中國(guó)專利等；這些專利將于2026年期滿。PCT專利：WO2006087343，中國(guó)專利：CN101115723A、ZL200680004480.2，申請(qǐng)于2006年2月15日。

目前在國(guó)內(nèi)的制劑和原藥登記證有四個(gè)，如下。

合成工藝

根據(jù)逆合成分析可知，氟唑菌酰胺是由兩部分組成，一部分是聯(lián)苯胺，一部分是4-羧基吡唑。兩個(gè)關(guān)鍵部分的合成相對(duì)比較簡(jiǎn)單，但是如何高效低成本地合成兩部分中間體還是比較具有挑戰(zhàn)性的。由于相關(guān)專利比較多，作者選擇幾個(gè)比較具有工業(yè)化價(jià)值的專利進(jìn)行介紹。

          
1、4-羧基吡唑的合成    

專利CN101133031B報(bào)道了以二氟乙酰乙酸乙酯為起始原料，與原甲酸三乙酯或者三甲酯再乙酸酐溶液中反應(yīng)生產(chǎn)2-烷氧基亞甲基二氟帶?；宜狨?，然后與甲基肼在強(qiáng)堿性溶液中進(jìn)行關(guān)環(huán)得到吡唑羧酸酯，然后再進(jìn)行水解得到吡唑羧酸中間體，關(guān)環(huán)收率在90%左右，比例最好為99:1（收率和化學(xué)選擇性不能同時(shí)滿足）。該工藝條件相對(duì)比較簡(jiǎn)單，但是合成中亞甲基中間體用到的溶劑是乙酸酐，該溶劑不易回收，且存在分解風(fēng)險(xiǎn)，第二步關(guān)環(huán)反應(yīng)最高收率的情況下，目標(biāo)產(chǎn)物與異構(gòu)體比例為：90:10，異構(gòu)體占比較大，對(duì)下一步反應(yīng)的純化會(huì)產(chǎn)生影響。 

WO 2005042468和 US 20110040096報(bào)道了第二種合成吡唑羧酸的工藝就是通過(guò)二氟乙酰氯與氨基丙烯酸酯進(jìn)行反應(yīng)得到亞甲基中間體，然后再與甲基肼反應(yīng)得到相應(yīng)吡唑羧酸酯。該工藝存在的問(wèn)題是氨基丙烯酸酯的成本較高，第二步關(guān)環(huán)反應(yīng)得到的產(chǎn)物與異構(gòu)體比值受氨基上的基團(tuán)影響比較大，合適的基團(tuán)才能得到較高的化學(xué)選擇性。該工藝路線還需要進(jìn)一步驗(yàn)證和優(yōu)化。    

最后一種合成二氟吡唑羧酸的工藝就是通過(guò)對(duì)二氯吡唑羧酸進(jìn)行氟化。該工藝?yán)梅噭┰诜磻?yīng)的后期通過(guò)取代或加成反應(yīng)引入氟元素是合成含氟化合物的一個(gè)重要常用的手段， 常用的氟化試劑有: 氟化鉀、二乙胺基三氟化硫、氫氟酸或氫氟酸鹽等。該方法雖然所用的起始原料二氯乙酰氯廉價(jià)易得, 但是總收率較低，且操作要求苛刻，不太適合工業(yè)化生產(chǎn)，但是原材料價(jià)格便宜，且該合成方法發(fā)展也比較快，未來(lái)有可能在工業(yè)化生產(chǎn)中應(yīng)用。         
          

2、聯(lián)苯胺的合成    

聯(lián)苯胺的合成主要就兩種工藝，第一種是非金屬催化的合成，另外就是過(guò)渡金屬催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。

非金屬催化的報(bào)道相對(duì)較少，專利WO2010102980報(bào)道了了以1 ,2 ,3-三氟-5-(2-硝基乙烯基)苯和1 ,3-丁二烯為原料，通過(guò)Diels-Alder反應(yīng)進(jìn)行關(guān)環(huán)得到六元環(huán)，然后再進(jìn)行芳構(gòu)化得到聯(lián)苯，產(chǎn)率為50 .7 %。改路線使用了較為苛刻的條件和比較昂貴的試劑，如正丁基鋰等，非常不適合大規(guī)模生產(chǎn)。合成路線如下：         

以下都是過(guò)渡金屬催化Suzuiki偶聯(lián)反應(yīng)得到聯(lián)苯的工藝。

專利WO 2009156359報(bào)道了以3 ,4 ,5-三氟苯硼酸和鄰氯硝基苯為起始原料，通過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到3 ',4 ',5 '-三氟-2-硝基聯(lián)苯的合成路線，反應(yīng)收率為96 %。但是該工藝使用了非商業(yè)化配體，該配體成本較高，該工藝沒有對(duì)金屬催化劑進(jìn)行回收活化再用，因此該工藝雖然有可能在工業(yè)上實(shí)現(xiàn)，但是還需要進(jìn)行優(yōu)化。該工藝合成方法如下：    

專利CN 107344913報(bào)道了以鄰硝基苯甲酸和3 ,4 ,5-三氟溴苯為原料，通過(guò)脫羧偶聯(lián)得到3 ',4 ',5 '-三氟-2-硝基聯(lián)苯，該路線原料，采用了昂貴的催化劑二(乙酰丙酮)鈀Pd(acac)2，190℃反應(yīng)22 h，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。該工藝使用的催化劑不易回收，且反應(yīng)條件苛刻，僅限于方法研究，不具有工業(yè)化的價(jià)值。合成方法如下：

聯(lián)苯的合成工藝也有很多種，目前來(lái)看，最適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝，還是Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，其反應(yīng)效率和化學(xué)選擇性都是最好的。但是還是要解決催化劑回收和使用廉價(jià)配體的方法，否則成本是很難接受的。

氟唑菌酰胺的合成：得到硝基聯(lián)苯進(jìn)行鈀碳加氫還原后可以得到聯(lián)苯胺，然后與吡唑酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即可得到氟唑菌酰胺原藥。最后一步為酰胺化，為常見步驟，一般收率大于95%。