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近日，國際植物病理學(xué)會綜合防控專業(yè)委員會委員、南京義諾特靶向農(nóng)藥研究院院長周明國教授接受媒體專訪，就農(nóng)藥的高質(zhì)量發(fā)展問題表達(dá)了自己的觀點。

周明國指出，近年來，科學(xué)家們研發(fā)出的選擇性農(nóng)藥不僅安全高效，為高產(chǎn)優(yōu)質(zhì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)發(fā)展和糧食安全保障做出了重大貢獻(xiàn)，而且還在很大程度上解決了過去農(nóng)藥的毒性、殘留和環(huán)境問題。這些農(nóng)藥的選擇性是因為作用于有害生物特異性分子的單一位點。然而，有害生物藥敏性分子位點的遺傳分化或點突變即可喪失與農(nóng)藥的相互作用，產(chǎn)生高水平抗藥性。一些繁殖快的抗藥性病蟲就會因為防控失敗造成突發(fā)性危害。因此，抗藥性治理是未來病蟲害可持續(xù)綠色防控的重大需求。

01

發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥新靶標(biāo)及其靶向農(nóng)藥是抗藥性治理的關(guān)鍵技術(shù)

抗藥性治理的關(guān)鍵技術(shù)包括研發(fā)作用于新分子靶標(biāo)的新型農(nóng)藥和農(nóng)藥的科學(xué)使用。其中，新的分子靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)及新型靶向農(nóng)藥的創(chuàng)制是核心技術(shù)，也是目前人類面臨的抗藥性治理的卡脖子技術(shù)，誰在這方面取得突破，誰就可以引領(lǐng)未來世界農(nóng)藥的發(fā)展。

周明國介紹說，靶向藥物的概念最早是由德國藥理學(xué)家保羅·埃爾利希在100多年前，根據(jù)一些藥物能夠治病而對人安全的選擇性提出的。但是直到上世紀(jì)90年代，隨著分子生物學(xué)的興起，科學(xué)家才真正開始研發(fā)能夠阻斷病理學(xué)信號傳導(dǎo)的小分子靶向藥物、細(xì)胞凋亡靶向藥物、單克隆抗體靶向藥物和藥物的靶向遞送技術(shù)。自2001年第一個治療慢性白血病的異常染色體靶向藥物伊馬替尼上市以來，靶向藥物已經(jīng)成為治療人類多種惡性疾病的重要武器。

縱觀農(nóng)藥發(fā)展歷史，新型農(nóng)藥的發(fā)展一般滯后于同類的新型醫(yī)藥8-12年。然而，由于農(nóng)藥作用的分子靶標(biāo)結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究難度大，投入少，靶向農(nóng)藥創(chuàng)制的基礎(chǔ)理論久久未能取得突破，使靶向農(nóng)藥的發(fā)展滯后了20多年。

已知的20多種選擇性殺菌劑分子靶標(biāo)大多是由西方科學(xué)家在上世紀(jì)發(fā)現(xiàn)的，并創(chuàng)制出300多種殺菌劑進(jìn)入了市場。在過去的20多年里，周明國教授指導(dǎo)研究生埋頭苦干，從小麥赤霉病菌中先后研究發(fā)現(xiàn)了b2-微管蛋白、絲束蛋白、肌球蛋白-5等新的殺菌劑分子靶標(biāo)，并被國際殺菌劑抗性行動委員會（FRAC）列為殺菌劑作用的″骨架蛋白和馬達(dá)蛋白″新類別，這也是迄今我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并被國際專業(yè)組織唯一列表的殺菌劑新靶標(biāo)，為未來新型殺菌劑發(fā)展提供了科學(xué)基礎(chǔ)。

周明國表示，探明分子靶標(biāo)藥敏性結(jié)構(gòu)特征是創(chuàng)制靶向殺菌劑的理論基礎(chǔ)。然而，從植物和絲狀真菌中獲得正確結(jié)構(gòu)的殺菌劑分子靶標(biāo)蛋白并進(jìn)行解析的技術(shù)極其復(fù)雜，遠(yuǎn)遠(yuǎn)難于動物藥物靶標(biāo)的研究，以至殺菌劑分子靶標(biāo)藥敏性結(jié)構(gòu)特征成為百年未解之謎。周明國指導(dǎo)學(xué)生利用分子生物學(xué)前沿理論與技術(shù)，繼率先解析了植物免疫激活劑與靶標(biāo)蛋白的相互作用和茉莉酸免疫激活機(jī)制之后，又在原子水平上探明了小麥赤霉病菌和水稻稻瘟病菌兩種絲狀真菌肌球蛋白-5的藥敏性結(jié)構(gòu)特征，并發(fā)現(xiàn)同一分子靶標(biāo)存在多個可以與小分子化合物相互作用的結(jié)構(gòu)域，提出了發(fā)展靶向殺菌劑新理念和基于相同分子靶標(biāo)創(chuàng)制沒有交互抗性的靶向農(nóng)藥新觀點。他形象地說設(shè)計靶向農(nóng)藥就像″根據(jù)鎖芯配鑰匙，一把鎖配一把鑰匙″。

周明國透露說，他們團(tuán)隊與政府及企業(yè)合作，最近在南京國家農(nóng)創(chuàng)園成立了″南京義諾特靶向農(nóng)藥研究院″，通過產(chǎn)學(xué)研合作開始了靶向農(nóng)藥創(chuàng)制研究，針對分子靶標(biāo)蛋白的藥敏性結(jié)構(gòu)特征，他們設(shè)計、合成、篩選到選擇性強(qiáng)、活性極高的多個新型抗菌化合物，包括安全、高效、廣譜的肌球蛋白-5抑制劑，初顯靶向農(nóng)藥發(fā)展的可行性和光明前景。

02

基于RNA干擾的核酸農(nóng)藥發(fā)展尚有關(guān)鍵技術(shù)有待突破

自2006年Fire A.和Mello C.C.因發(fā)現(xiàn)RNA干擾機(jī)制獲得諾貝爾獎以來，RNA干擾技術(shù)一直備受科學(xué)家和農(nóng)化企業(yè)的關(guān)注。這項技術(shù)為開發(fā)更加安全、高效的靶向農(nóng)藥提供了新途徑。其中，dsRNA核酸農(nóng)藥作為一種前沿技術(shù)，已經(jīng)在某些領(lǐng)域取得了成功。2023年12月GreenLight 公司的Ledprona RNA生物農(nóng)藥首次在美國獲批進(jìn)入市場，進(jìn)一步引起了我國植保企業(yè)的關(guān)注和追逐。周明國根據(jù)他們團(tuán)隊多年的研發(fā)實踐認(rèn)為，干擾RNA的核酸農(nóng)藥廣泛用于病蟲害防控還有很多關(guān)鍵技術(shù)有待突破。目前，核酸農(nóng)藥的合成成本較高，限制了其大規(guī)模應(yīng)用。研究人員需要探索更經(jīng)濟(jì)、高效的合成方法，以降低生產(chǎn)成本。大分子量的核酸農(nóng)藥在進(jìn)入植物和病蟲體內(nèi)時面臨一定的難度。研究人員需要尋找有效的途徑，確保核酸農(nóng)藥能夠有效滲透到目標(biāo)組織。生物體內(nèi)存在多種RNA降解酶，它們可能降解核酸農(nóng)藥，從而影響其效果。研究人員需要尋找方法來抑制這些酶的活性，以增加核酸農(nóng)藥的穩(wěn)定性和持效期。與其他農(nóng)藥一樣，核酸農(nóng)藥也容易發(fā)生抗性問題。研究人員需要制定有效的治理策略，防止抗性的快速發(fā)展。

03

農(nóng)藥生物學(xué)是納米制劑發(fā)展的基礎(chǔ)

周明國教授認(rèn)為，當(dāng)前備受關(guān)注的納米農(nóng)藥，實際上是農(nóng)藥發(fā)展中制劑加工技術(shù)的一項重要進(jìn)步，但我們不能誤以為它是一種全新的農(nóng)藥。絕大多數(shù)情況下，農(nóng)藥原藥需要加工成制劑才可使用，否則就無法將少量的農(nóng)藥均勻地施用到作物上，有時甚至可能會對作物造成藥害，或?qū)κ褂谜弋a(chǎn)生毒性。早期一般將農(nóng)藥與填料混合粉碎加工成顆粒約為100-300微米的粉劑使用，或用溶劑把農(nóng)藥溶解成分子態(tài)加工成乳油使用。由于粉劑的粉塵污染和使用效果差，及乳油有效成分的可能析出和溶劑的環(huán)境危害等原因，后來農(nóng)藥制劑加工技術(shù)不斷得到改進(jìn)，一般將農(nóng)藥及載體顆粒加工到小于10微米的可濕性粉劑、懸浮劑、水分散粒劑等，一些活性高、用量極少的新農(nóng)藥甚至加工到顆粒為1-5微米的制劑。

將農(nóng)藥及載體加工到小于1/10微米的納米顆粒，能夠改善農(nóng)藥在生物體上的覆蓋度、粘著力和滲透性，提高效果。但是，納米技術(shù)并不適用于所有農(nóng)藥的加工，如硫磺等保護(hù)性殺菌劑制劑顆粒小于1微米，易通過植物氣孔進(jìn)入葉片內(nèi)造成藥害，我們在利用納米材料作為載體加工的核酸納米制劑，試驗效果不升反降。由于農(nóng)藥納米材料表面的物理化學(xué)及生物學(xué)性質(zhì)與生物細(xì)胞及分子間的相互作用基礎(chǔ)研究還比較薄弱，具有靶向遞送作用的農(nóng)藥制劑研發(fā)還處于起步階段。因此，只有在農(nóng)藥生物學(xué)理論指導(dǎo)下，有針對性地研發(fā)有關(guān)農(nóng)藥的納米制劑，才能更好地顯示納米農(nóng)藥的優(yōu)點，避免帶來新的問題。雖然，目前還沒有權(quán)威的納米農(nóng)藥定義，但是歐盟及美國環(huán)保署（EPA）等國際組織和國家機(jī)構(gòu)都在研究對納米農(nóng)藥的監(jiān)管措施。

隨著國家科技改革和生物技術(shù)及智能技術(shù)的快速發(fā)展，農(nóng)藥新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)及其靶向新農(nóng)藥創(chuàng)制將變得越來越容易，更加安全和專化性的新農(nóng)藥將不斷涌現(xiàn)，農(nóng)藥的加工技術(shù)和使用技術(shù)也必將出現(xiàn)新的突破。周明國對我國未來農(nóng)藥的高質(zhì)量綠色發(fā)展及對抗藥性有效治理充滿了信心。