行業(yè)資訊

氯氟醚菌唑是巴斯夫公司研發(fā)并于2018年上市的第一個新型異丙醇三唑類殺菌劑,是巴斯夫具有劃時代意義的新產品。該產品具有廣譜、高效、選擇性和內吸傳導性,兼具保護、治療、鏟除作用、安全性高等特點。同時,氯氟醚菌唑分子結構中具有能夠使其在酶作用位點更加緊密結合的異丙醇基團,使得其生物活性優(yōu)于傳統(tǒng)三唑類殺菌劑,尤其對多種公認的較難防治的真菌病害具有良好的治療作用,如銹病及殼針孢菌引起的病害,適用于大田作物、經濟作物和特種作物等60多種作物,如玉米、谷物、大豆、水稻等大田作物,以及青椒、葡萄等經濟作物,也可應用于草坪、觀賞植物及種子處理等。研究表明,其具有優(yōu)異的桶混性能,可與SDHI類殺菌劑、吡唑醚菌酯等殺菌劑復配,能進一步延緩殺菌劑的抗性產生和發(fā)展,是優(yōu)秀的病害防治和抗性治理工具。氯氟醚菌唑將幫助全球種植戶提升作物活力,提高作物產量和品質,緩解全球糧食危機。

1  理化性質

       

氯氟醚菌唑的國際通用名稱：mefentrifluconazole,商品名稱：Revysol®?；瘜W名稱：(2RS)-2-[4-(4-氯苯氧基)-α,α,α-三氟-鄰甲苯基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇；CAS登錄號：[1417782-03-6]；分子式：C18H15ClF3N3O2；相對分子質量：397.8。該化合物化學結構式如圖1所示：

圖1  mefentrifluconazole化學結構式

       

氯氟醚菌唑純品為無特殊氣味的白色結晶粉末,原藥登記含量97%,熔點：121～122℃,約300℃開始分解,無沸點。蒸氣壓：3.2×10-6 Pa(20℃),6.5×10-6 Pa(25℃)。相對密度：1.468 g/cm3(20℃)。水中溶解度(mg/L,20℃)：0.81(水中)、0.66(pH 4水中)、0.71(pH 7水中)。有機溶劑中的溶解度(g/L,20℃)：93.2±1.6(丙酮)、116.2±1.8(乙酸乙酯)、73.2±3.2(甲醇)、55.3±0.4(1,2-二氯乙烷)、49.4±0.7(乙腈)、8.5±0.1(二甲苯)、9.46×10-2±0.9×10-3(正庚烷)。pKa：3.0；辛醇-水分配系數logPow：3.4(20℃、pH 4)、3.4(20℃、pH 7)、3.4(20℃、pH 9)。亨利常數：1.6×10-3 Pa.m3/mol。穩(wěn)定性較好。

2  劑型

       

由文獻可知,目前氯氟醚菌唑的主要劑型有：懸浮劑(SC)和乳油(EC)。在國內已登記上市的主要制劑產品有：① 懸浮劑,如400 g/L氯氟醚菌唑懸浮劑、400 g/L氯氟醚.吡唑酯懸浮劑；② 乳油,如240 g/L氯氟醚.吡唑酯乳油。

3  毒理學及環(huán)境生態(tài)安全性

3.1  哺乳動物毒性研究

       

科研人員對大鼠及家兔的急性毒性進行了研究,結果為氯氟醚菌唑對大鼠的急性經口毒性、急性經皮毒性及急性吸入毒性LD50分別為＞2,000 mg/kg、5,000 mg/kg及＞5.31 mg/L。同時,研究結果表明,其對家兔眼睛及皮膚沒有刺激性；但會引起豚鼠皮膚中度過敏(SPF分類：5)。以上表明,氯氟醚菌唑對動物和人的毒性較低,但對皮膚有潛在致敏性。研究數據顯示,氯氟醚菌唑對哺乳動物(如鼠和兔)沒有神經毒性、遺傳毒性,無致畸性,對繁殖無影響。

3.2  生態(tài)毒性

       

氯氟醚菌唑對鳥類有輕微毒性,如山齒鶉急性毒性為816 mg/kg；對淡水魚有中度至高度毒性,如虹鱒急性毒性LC50(96 h)為0.532 mg/L；對淡水無脊椎動物具有高毒性,如水蚤EC50(48 h)為0.944 mg/L,水蚤NOEC(21 d)為0.016 mg/L；對Americamysis bahia急性毒性LC50(96 h)為1.30 mg/L；對搖蚊急性毒性LC50(96 h)＞97.0 mg/L,NOEC(28 d)＞1.158 mg/L,表明無脊椎動物對氯氟醚菌唑不敏感。對蜜蜂接觸急性毒性LD50(24、48、72 h)＞100μg/只；對蜜蜂經口急性毒性LD50(24、48、72 h)＞100μg/只；對大黃蜂接觸急性毒性LD50(24、48、72 h)＞200 μg/只；對大黃蜂經口急性毒性LD50(24、48、72 h)＞195.4 μg/只,表明對蜜蜂毒性較低,安全性高。對蚯蚓的急性毒性LC50corr＞500 mg ac/kg(干土),表明對蚯蚓沒有毒性。對水生植物幾乎無毒。

3.3  環(huán)境行為

       

在科學施藥的前提下,氯氟醚菌唑具有優(yōu)良的環(huán)境特性。針對其在動物體內的代謝研究表明：大鼠、產蛋雞和哺乳山羊主要經口吸收,在體內的殘留物主要是氯氟醚菌唑、代謝產物1,2,4-三氮唑、2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1,2-二醇；排泄途徑為通過膽汁進入糞便排泄,較少部分通過腎臟排出,排泄迅速且安全,蓄積作用較小。針對其在土壤/環(huán)境中的代謝研究表明：其水溶性、揮發(fā)性均低,吸附力強,因此不會通過淋溶進入地下水；在好氧及厭氧條件下,均無主要代謝產物；但其殘效期長,土壤中降解較慢,應嚴格控制施藥量和施藥次數。

       

傳統(tǒng)三唑類殺菌劑可以在生物體內經過食物鏈進行蓄積和生物放大,通過口和皮膚接觸等方式進入體內,在生物體內循環(huán),在肝臟中代謝并進入血漿、腦、腎臟,并對這些組織產生氧化損傷作用,同時抑制CYP450酶系的基因表達,從而影響生物體正常的生理功能。而氯氟醚菌唑打破了傳統(tǒng)三唑類殺菌劑對人體、動物的潛在危害,被譽為三唑類產品新標桿。

4  作用機制及特點

       

氯氟醚菌唑作為三唑類殺菌劑,屬于甾醇生物合成中C14-脫甲基化抑制劑(DMI),其通過阻止病菌細胞膜中麥角甾醇的生物合成,致使其生物結構發(fā)生改變,抑制了細胞生長,最終達到抑菌和殺菌的作用。

       

氯氟醚菌唑分子中獨特的異丙醇基團,使其具有高于傳統(tǒng)三唑類殺菌劑的殺菌活性,從而被分類為DMI中三唑殺菌劑下屬的一個新的結構小組--異丙醇-三唑類,屬于新型異丙醇三唑類殺菌劑。其結構中的異丙醇基團使其能夠非常靈活地從游離態(tài)自由旋轉與靶標結合成為結合態(tài),在酶作用位點更緊密地結合,從而很好地抑制殼針孢菌的轉移,減少病菌突變,延緩抗性的產生和發(fā)展。靈活多變的空間形態(tài)使得氯氟醚菌唑對多種抗性菌株始終保持高效,降低抗性進化風險。

5  知識產權概況

5.1  中國專利

       

化合物專利名稱：殺真菌的取代的2-[2-鹵代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物,CN103649057A、CN103649057B,專利申請人：巴斯夫歐洲公司,專利申請日：2012年7月12日,專利到期日：2032年7月11日。

       

本發(fā)明涉及說明書中所定義的式(Ⅰ)的取代的2-[2-鹵代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物及其N-氧化物和鹽,其制備及用于制備它們的中間體。本發(fā)明還涉及這些化合物在防治有害真菌中的用途和涂有至少一種該化合物的種子及包含至少一種該化合物的組合物。式(Ⅰ),其中R為C1～C2鹵代烷基。其中式(Ⅰ)的結構式見圖2。

圖2  式(Ⅰ)的結構式

5.2  氯氟醚菌唑相關產品的專利在國內申請登記情況(表1)

表1  氯氟醚菌唑相關產品的專利在國內申請登記情況

5.3  氯氟醚菌唑在其他國家申請的專利

       

PCT/歐洲專利：化合物專利[巴斯夫歐洲公司；Fungicidal substituted 2-[2-halogen alkyl-4(phenoxy)-phenyl]-1-[1,2,4] triazol-1-yl-ethanol compounds,殺真菌的取代的2-[2-鹵代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物],WO2013007767A、EP2731935(A1),專利申請日為2012年7月12日,專利到期日為2032年7月11日。制備專利 [巴斯夫農業(yè)公司；Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol,2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的制備方法,WO2017102905A1,專利申請日為2016年12月15日,專利到期日為2036年12月14日。

       

與其相關的專利還有WO2014108286A1、WO20200208A1、WO2020078942A1、WO2020120202A2、WO2020120206A2、WO2017102905、EP2731935A1、US201710166540A1、WO2014095994、EP0275955A1、DE4003180A1、EP0113640A2、EP0470466A2US4940720、EP0126430A2、DE3801233A1等。

6  登記及上市情況

       

2016年起,巴斯夫陸續(xù)向歐盟、美國、加拿大、墨西哥、巴西等國家和地區(qū)申請登記氯氟醚菌唑。2018年,氯氟醚菌唑在韓國獲得了其在全球的首個登記；商品名：Revysol®,用于葡萄和蘋果等高附加值果樹及水稻等作物。2019年,在美國、澳大利亞、哥倫比亞、法國、新西蘭、英國等獲得正式登記。2020年1月,氯氟醚菌唑在中國獲得正式登記；商品名：銳收®。此次獲得登記的產品包括：① 97%氯氟醚菌唑TC；② 400 g/L氯氟醚菌唑SC；③ 400 g/L氯氟醚.吡唑酯SC；④ 240 g/L氯氟醚.吡唑酯EC。

       

據相關報道顯示,目前巴斯夫已先后向50多個國家及相關機構遞交氯氟醚菌唑的登記資料；預測該產品年峰值銷售額將突破10億歐元。

7  合成工藝路線

       

通過對文獻資料的調研和總結,氯氟醚菌唑的合成路線主要有4條,具體如下。

       

合成路線1(圖3)：以4-氟-2-(三, 氟甲基)苯乙酮為起始原料,經醚化、環(huán)氧化、開環(huán)取代3步反應,得到氯氟醚菌唑。具體反應步驟如下：在堿性條件下,4-氟-2-(三氟甲基)苯乙酮與4-氯苯酚發(fā)生取代反應,生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮；再與三甲基碘化锍發(fā)生環(huán)氧化反應,生成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷；最后,在堿性條件下,與1,2,4-三氮唑發(fā)生開環(huán)反應,得到氯氟醚菌唑。

圖3  氯氟醚菌唑合成路線1

       

該路線經3步反應得到目標產物,具有合成工藝路線短,反應收率高等優(yōu)點,但是起始原料4-氟-2-(三氟甲基)苯乙酮價格較高,不易得,合成成本較高,因此該路線不易實現工業(yè)化生產。

       

合成路線2(圖4)：以2-溴-5-氟-三氟甲苯為起始原料,經醚化、乙?；?、溴代、取代及格氏反應5步反應,得到氯氟醚菌唑。具體反應步驟如下：首先,在堿性條件下,2-溴-5-氟-三氟甲苯與4-氯苯酚發(fā)生取代反應,生成1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯；然后,在異丙基溴化鎂作用下,與乙酰氯發(fā)生乙?；磻?生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮；進一步與液溴發(fā)生取代反應,生成2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮；隨后,在氫化鈉作用下,與1,2,4-三氮唑發(fā)生取代反應,生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-[1,2,4]-三唑-1-基乙酮；最后,與甲基溴化鎂發(fā)生格氏反應,得到氯氟醚菌唑。

圖4  氯氟醚菌唑合成路線2

       

該路線經5步反應得到目標產物,雖然起始原料2-溴-5-氟-三氟甲苯價格低廉,但是該路線步驟較長,涉及兩步格氏反應,產生的“三廢”量較大,總收率相對較低,因此該路線不適合工業(yè)化生產。

       

合成路線3(圖5)：以2-溴-5-氟-三氟甲苯為起始原料,經醚化、乙?；?、環(huán)氧化、開環(huán)取代4步反應,得到氯氟醚菌唑。具體操作步驟如下：首先,在堿性條件下,2-溴-5-氟-三氟甲苯與4-氯苯酚發(fā)生取代反應,生成1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯；然后,在異丙基溴化鎂作用下,與乙酰氯發(fā)生乙?；磻?生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮；進一步再與三甲基碘化锍發(fā)生環(huán)氧化反應,生成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷；最后,在堿性條件下,與1,2,4-三氮唑發(fā)生開環(huán)反應得到氯氟醚菌唑。

圖5  氯氟醚菌唑合成路線3

       

該路線經4步反應得到目標產物,起始原料2-溴-5-氟-三氟甲苯易得,反應條件溫和,路線短,總收率高,合成成本低。綜合評估發(fā)現,這是一條較適宜的工業(yè)化路線,值得進行相關理論研究。

       

合成路線4(圖6)：以2-碘-5-溴-三氟甲苯為起始原料,經乙酰化、環(huán)氧化、開環(huán)取代、取代、氧化、醚化6步反應,得到氯氟醚菌唑。具體操作步驟如下：首先,4-溴-2-三氟甲基碘苯與異丙基氯化鎂(異丙基格氏試劑)發(fā)生鹵素-鎂交換反應,生成多官能團芳基格氏試劑,與乙酰氯發(fā)生乙?；磻?生成4-溴-2-三氟甲基苯乙酮；接著,與三甲基碘化锍發(fā)生環(huán)氧化反應,生成2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-甲基環(huán)氧乙烷；然后,在堿性條件下,與1,2,4-三氮唑發(fā)生開環(huán)反應,生成1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇；進一步再與雙(頻哪醇合)二硼發(fā)生取代反應,生成1-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(huán))-2-基]-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇；隨后用雙氧水氧化,生成3-三氟甲基-4-[1-甲基-1-羥基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯酚；最后,在堿性條件下與4-氯氟苯發(fā)生醚化反應,得到氯氟醚菌唑。

圖6  氯氟醚菌唑合成路線4

       

該路線經6步反應得到目標產物,合成路線較長,總收率較低,危險工藝較多,同時起始原料2-碘-5-溴-三氟甲苯為含碘化合物,價格昂貴不易得,原材料成本較高且穩(wěn)定性較差,經綜合評估,該路線不易實現工業(yè)化生產。

       

綜上所述,路線3符合工業(yè)化生產的基本要求,值得開展相關理論研究,為國產化生產及相關產品的研究提供依據。

8  分析方法

       

氯氟醚菌唑原藥和制劑產品可采用高效液相色譜法分析。方法以乙腈＋水為流動相,使用C18色譜柱和DAD或VWD檢測器,檢測波長為232 nm或230 nm和275 nm,采用外標法對氯氟醚菌唑原藥和制劑產品進行定量分析。氯氟醚菌唑在土壤和水中的殘留可采用LC-MS/MS檢測。

9  防治對象及使用方法

       

氯氟醚菌唑是一種內吸性、選擇性殺菌劑,能抑制病菌孢子萌發(fā)、菌絲生長和真菌在葉片表面形成孢子,可防控許多難以防治的真菌病害；適用于多種大田作物、特種經濟作物、草坪和觀賞植物等。研究顯示,氯氟醚菌唑能夠有效防治小麥葉斑病、銹病,大麥上由柱隔孢菌引起的病害,水稻紋枯病、穗腐病等, 還可與琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類殺菌劑復配,用于防治殼針孢菌引起的病害和黃銹病等小麥病害,從而延緩殺菌劑抗性的產生。氯氟醚菌唑既可葉面噴霧,也能用于種子處理,同時具有優(yōu)異的桶混性能。對該產品的防效研究表明,于封閉行前后至2周后,以推薦用量施用2次,該產品對目標病害表現出良好的預防效果。

       

目前氯氟醚菌唑在我國登記的作物、防治對象、用藥量及施用方法如表2所示。

表2  氯氟醚菌唑在我國的登記使用情況

 

10  結論

       

氯氟醚菌唑是第一個新型異丙醇三唑類殺菌劑,與現有三唑類殺菌劑相比,其獨特的作用機制,不僅使其在廣譜、高效、持效期上表現得更加優(yōu)秀,而且使用更加安全。其能夠延緩抗性產生,能有效控制作物病害,降低農藥使用次數,進行抗性治理,將病害防治水平提高到了新的層次,符合我國農藥的發(fā)展方向,具有較好的市場發(fā)展?jié)摿?應用前景廣闊。

 

作者：江蘇好收成韋恩農化股份有限公司 高士光 蔡旭陽 薛歡 陶濤